ดินแดง เป็นหนึ่งในห้าสิบเขตของกรุงเทพมหานคร สภาพทั่วไปเป็นแหล่งการค้า การบริการ และแหล่งที่อยู่อาศัยหนาแน่นมาก พื้นที่ส่วนใหญ่ของเขตดินแดงในอดีตเป็นทุ่งนากว้างขวางเช่นเดียวกับท้องที่รอบนอกแห่งอื่น ๆ ในจังหวัดพระนคร จนกระทั่งในสมัยที่จอมพล ป.พิบูลสงคราม เป็นนายกรัฐมนตรี มีการตัดถนนต่อจากปลายถนนราชวิถีตรงหัวมุมที่บรรจบกับถนนราชปรารภ (ปัจจุบันคือบริเวณสะพานพรหมโยธี ใกล้ทางแยกสามเหลี่ยมดินแดง เขตราชเทวี) เข้ามาในพื้นที่ และสร้างต่อไปจนถึงบริเวณโรงเรียนพร้อมพรรณวิทยา (ถนนประชาสงเคราะห์) ในปัจจุบัน ต่อมาถนนสายนี้ได้กลายเป็นเส้นทางคมนาคมหลักในพื้นที่ แต่เนื่องจากใช้ดินลูกรังเป็นวัสดุในการก่อสร้าง เมื่อรถยนต์วิ่งผ่านจึงทำให้เกิดฝุ่นสีแดงกระจายไปทั่ว หลังคาบ้านเรือนถูกฝุ่นจับกลายเป็นสีแดง ผู้คนจึงเรียกถนนสายนี้ว่า "ถนนดินแดง" และเรียกย่านนั้นว่า "ดินแดง" ภายหลังเมื่อทางราชการมีนโยบายเพิ่มเขตการปกครองใหม่ในกรุงเทพมหานคร ก็ได้นำชื่อนี้มาตั้งเป็นชื่อของแขวงและเขตด้วย

แต่เดิมพื้นที่เขตดินแดงเป็นส่วนหนึ่งของตำบลสามเสนในและตำบลสามเสนนอก อำเภอบางซื่อ จนกระทั่งใน พ.ศ. 2481 (รัชสมัยพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวอานันทมหิดล) ทางการได้ปรับปรุงเขตการปกครองใหม่เพื่อให้เหมาะสมกับสภาพพื้นที่ โดยให้ยุบรวมอำเภอที่มีจำนวนประชากรและปริมาณงานไม่มากเข้าด้วยกัน ทำให้อำเภอบางซื่อถูกยุบลง ตำบลสามเสนในจึงย้ายมาขึ้นกับอำเภอดุสิต ส่วนตำบลสามเสนนอกย้ายไปขึ้นกับอำเภอบางกะปิ ต่อมาใน พ.ศ. 2509 ทางราชการได้โอนตำบลสามเสนในมาขึ้นกับอำเภอพญาไทที่ตั้งขึ้นใหม่ ส่วนพื้นที่ทางด้านตะวันออกของแขวงสามเสนในเพิ่งได้รับการยกฐานะเป็น แขวงดินแดง ขึ้นกับเขตพญาไท หลังจากที่มีการเปลี่ยนรูปแบบการปกครองเมืองหลวงเป็นกรุงเทพมหานครไปแล้ว

ต่อมาใน พ.ศ. 2521 จึงมีพระราชกฤษฎีกาโอนแขวงดินแดงไปขึ้นกับเขตห้วยขวาง เพื่อจัดขนาดพื้นที่และจำนวนประชากรของแต่ละเขตให้มีความเหมาะสมในการปกครองและการอำนวยความสะดวกแก่ประชาชน ภายหลังเขตห้วยขวางมีความเจริญและมีประชากรหนาแน่นขึ้น อีกทั้งท้องที่บางแห่งโดยเฉพาะแขวงดินแดงยังอยู่ไกลจากสำนักงานเขตมาก ทำให้ไม่สะดวกต่อการบริการประชาชน ใน พ.ศ. 2532 กรุงเทพมหานครจึงได้ตั้งสำนักงานเขตห้วยขวาง สาขาดินแดงขึ้น เพื่อดูแลพื้นที่แขวงดินแดง

และในวันที่ 8 ตุลาคม พ.ศ. 2536 ได้มีประกาศกระทรวงมหาดไทยรวมพื้นที่แขวงดินแดง บางส่วนของแขวงห้วยขวาง บางส่วนของแขวงสามเสนนอก เขตห้วยขวาง บางส่วนของแขวงสามเสนใน เขตพญาไท และบางส่วนของแขวงมักกะสัน เขตราชเทวี มาจัดตั้งเป็น เขตดินแดง ขึ้น เพื่อประโยชน์ในการปกครอง การบริหารราชการ และการให้บริการแก่ประชาชนที่เพิ่มจำนวนมากขึ้นในท้องที่ และในวันที่ 21 ตุลาคม ปีเดียวกัน กรุงเทพมหานครก็ได้ประกาศตั้งแขวงดินแดงเต็มพื้นที่เขตดินแดง โดยประกาศทั้ง 2 ฉบับเริ่มมีผลบังคับใช้ในวันเดียวกันคือวันที่ 14 มกราคม พ.ศ. 2537