ป้อมปราบศัตรูพ่าย เป็นหนึ่งในห้าสิบเขตของกรุงเทพมหานคร ถือเป็นเขตอนุรักษ์เมืองเก่า แหล่งท่องเที่ยวเชิงประวัติศาสตร์และศิลปวัฒนธรรมทางฝั่งพระนคร ชื่อเขต "ป้อมปราบศัตรูพ่าย" ตั้งขึ้นเพื่อเป็นอนุสรณ์แก่ป้อมป้องกันข้าศึกที่ตั้งอยู่ใต้ตลาดนางเลิ้งบ้านญวน ใกล้สะพานนพวงศ์ ซึ่งเป็นหนึ่งในเจ็ดป้อมที่พระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวโปรดเกล้าฯ ให้สร้างขึ้นตลอดฝั่งคลองผดุงกรุงเกษม (คูพระนครใหม่ในสมัยนั้น) ต่อมาเมื่อตัวเมืองขยายออกไปมากขึ้นและความจำเป็นในการป้องกันศัตรูด้วยป้อมปราการก็หมดไป ป้อมนี้จึงถูกรื้อลงพร้อมกับป้อมอื่น ๆ

อำเภอป้อมปราบศัตรูพ่าย ตั้งขึ้นตามประกาศกระทรวงนครบาลเมื่อวันที่ 15 ตุลาคม พ.ศ. 2458 (รัชสมัยพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว) เป็นอำเภอชั้นในอำเภอหนึ่งของกรุงเทพพระมหานคร (เปลี่ยนชื่อมาจากมณฑลกรุงเทพ) ตั้งที่ทำการอยู่บริเวณถนนหลวง หลังวัดเทพศิรินทราวาส ตำบลป้อมปราบศัตรูพ่าย ต่อมาในวันที่ 21 ตุลาคม ปีเดียวกัน ได้มีประกาศกระทรวงนครบาลกำหนดเขตการปกครองในกรุงเทพพระมหานครขึ้นใหม่ โดยกำหนดให้อำเภอป้อมปราบศัตรูพ่ายรวมอยู่ในท้องที่จังหวัดพระนคร

ในวันที่ 1 เมษายน พ.ศ. 2469 (รัชสมัยพระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว) ทางการได้เปลี่ยนแปลงฐานะเขตการปกครองขนาดเล็กที่มีอาณาเขตติดต่อกันใกล้ชิดในจังหวัดพระนคร เพื่อเป็นการประหยัดงบประมาณแผ่นดิน อำเภอป้อมปราบศัตรูพ่ายจึงถูกลดฐานะลงเป็น กิ่งอำเภอป้อมปราบศัตรูพ่าย ขึ้นกับอำเภอสามยอด จนกระทั่งเมื่อวันที่ 1 เมษายน พ.ศ. 2472 ทางการได้ยุบกิ่งอำเภอป้อมปราบศัตรูพ่ายลง ย้ายที่ว่าการอำเภอสามยอดไปตั้งทำการที่กิ่งอำเภอป้อมปราบศัตรูพ่าย และเรียกชื่อว่า อำเภอป้อมปราบศัตรูพ่าย แบ่งเขตการปกครองออกเป็น 22 ตำบล

ใน พ.ศ. 2481 (รัชสมัยพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวอานันทมหิดล) ทางการได้ปรับปรุงเขตการปกครองใหม่เพื่อให้เหมาะสมกับสภาพพื้นที่ โดยให้ยุบรวมอำเภอที่มีขนาดเนื้อที่เล็กและจำนวนประชากรไม่มากเข้าด้วยกัน สำหรับอำเภอป้อมปราบศัตรูพ่ายได้รับโอนพื้นที่ตำบลวัดโสมนัส ตลาดนางเลิ้ง และมหานาคจากอำเภอนางเลิ้งซึ่งถูกยุบลงในคราวนี้ และได้ย้ายที่ว่าการอำเภอไปตั้งที่สามแยกถนนหลานหลวงตัดกับถนนพะเนียง ตำบลวัดโสมนัส ซึ่งเคยเป็นที่ตั้งที่ว่าการอำเภอนางเลิ้ง

ใน พ.ศ. 2483 มีประกาศเปลี่ยนแปลงเขตตำบลและอำเภอในจังหวัดพระนครและจังหวัดธนบุรี ตำบลมหานาคและตลาดนางเลิ้งถูกยุบรวมเข้ากับตำบลวัดโสมนัส ตำบลบ้านบาตรถูกยุบไปรวมกับตำบลวัดเทพศิรินทร์และป้อมปราบศัตรูพ่าย ตำบลโรงเลี้ยงเด็กและสวนมะลิถูกยุบรวมเข้ากับตำบลวัดเทพศิรินทร์ และตำบลวรจักรถูกยุบรวมเข้ากับตำบลป้อมปราบศัตรูพ่าย จากนั้นกระทรวงมหาดไทยได้มีประกาศเปลี่ยนแปลงเขตการปกครองในจังหวัดพระนครใหม่อีกครั้งเมื่อ พ.ศ. 2490 ครั้งนี้กำหนดให้อำเภอป้อมปราบศัตรูพ่ายแบ่งเขตการปกครองย่อยออกเป็น 5 ตำบล

ต่อมามีประกาศคณะปฏิวัติให้รวมจังหวัดพระนครกับจังหวัดธนบุรีเข้าด้วยกันเป็นนครหลวงกรุงเทพธนบุรีใน พ.ศ. 2514 ซึ่งเป็นปีเดียวกับที่อำเภอป้อมปราบศัตรูพ่ายได้ย้ายที่ว่าการจากถนนหลานหลวงไปตั้งอยู่ที่ถนนศุภมิตร ตำบลวัดโสมนัส (ที่ตั้งปัจจุบัน) และในปีถัดมา (พ.ศ. 2515) ก็มีประกาศคณะปฏิวัติเปลี่ยนรูปแบบการบริหารเมืองหลวงใหม่อีกครั้งจากนครหลวงกรุงเทพธนบุรีเป็นกรุงเทพมหานคร แบ่งพื้นที่ออกเป็นเขตและแขวงแทนอำเภอและตำบล อำเภอป้อมปราบศัตรูพ่ายจึงได้รับการเปลี่ยนแปลงฐานะเป็น เขตป้อมปราบศัตรูพ่าย นับแต่นั้น