ธนบุรี เป็นหนึ่งในห้าสิบเขตของกรุงเทพมหานคร ถือเป็นเขตอนุรักษ์เมืองเก่า แหล่งท่องเที่ยวเชิงประวัติศาสตร์และศิลปวัฒนธรรมทางฝั่งธนบุรี เขตธนบุรีเดิมมีฐานะเป็นอำเภอชั้นในขึ้นกับกรมนครบาล ตั้งที่ว่าการอำเภอในพื้นที่ของวัดราชคฤห์ จึงเรียกอำเภอนี้ว่า อำเภอราชคฤห์ (ปัจจุบันสำนักงานเขตย้ายมาตั้งอยู่บริเวณวัดเวฬุราชิณ) ต่อมาเมื่อวันที่ 11 กรกฎาคม พ.ศ. 2459 ได้มีพระบรมราชโองการเปลี่ยนชื่ออำเภอราชคฤห์เป็น อำเภอบางยี่เรือ จังหวัดธนบุรี เนื่องจากมีที่ตั้งอำเภออยู่ในเขตตำบลบางยี่เรือ

ในวันที่ 21 ธันวาคม พ.ศ. 2514 สมัยจอมพลถนอม กิตติขจร เป็นนายกรัฐมนตรี ได้มีการยุบจังหวัดธนบุรีรวมกับจังหวัดพระนครให้มีฐานะเป็นนครหลวงกรุงเทพธนบุรี ดังนั้น เพื่อรักษาคำว่า "ธนบุรี" ซึ่งเคยเป็นเมืองหลวงและเพื่อเฉลิมพระเกียรติของสมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรี (สมเด็จพระเจ้าตากสินมหาราช) ประกอบกับอำเภอบางยี่เรือนี้เคยเป็นศูนย์กลางการปกครองของจังหวัดธนบุรีด้วย จึงได้มีพระราชกฤษฎีกาเปลี่ยนชื่ออำเภอบางยี่เรือเป็น อำเภอธนบุรี ขึ้นกับนครหลวงกรุงเทพธนบุรี และได้รับการเปลี่ยนแปลงฐานะเป็น เขตธนบุรี ขึ้นกับกรุงเทพมหานครในเวลาต่อมา ครั้นในวันที่ 5 พฤศจิกายน พ.ศ. 2546 ได้มีประกาศกรุงเทพมหานครเปลี่ยนแปลงพื้นที่แขวงและตั้งแขวงใหม่ในเขตธนบุรี เนื่องจากผู้บริหารกรุงเทพมหานครมีนโยบายให้แบ่งแขวงขนาดใหญ่ให้ย่อยลง เพื่อความชัดเจนในการให้บริการของสำนักงานเขต โดยได้เปลี่ยนแปลงพื้นที่แขวงบุคคโล แขวงบางยี่เรือ และแขวงตลาดพลู นำมาจัดตั้งเป็นแขวงสำเหร่และแขวงดาวคะนอง